前言

乙肝是传染性极高的一种疾病，由于乙肝疫苗的普及乙肝病毒的发病率和感染率有所下降。乙肝分为急性和慢性乙肝，急性乙肝不需要特殊药物治疗，一般可自愈，慢性乙肝目前没有药物可以治愈，只有结合饮食，锻炼和药物一起延缓乙肝的发展。

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(资料图片)

作者｜灰兔子

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乙肝在全球的分布情况

乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）引起的以肝脏病变为主的一种传染病。

乙型肝炎病毒感染是一个重大的公共卫生问题，2019年，全球有2.96亿人呈乙肝表面抗原（HBsAg）阳性，全球慢性乙型肝炎（Chronic hepatitis B，CHB）感染的患病率约为3.5%。HBsAg或CHB感染的患病率在世界不同地区差异很大（图1）¹。

近几年，在所有国家，急性和慢性乙肝病毒的发病率和感染率有所下降，特别是在儿童和年轻人中，这主要是由于普遍接种了婴儿乙肝疫苗。

图1：乙肝在全球区域的流行率分布，非、亚洲排在前列

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乙肝患者如何分类？发展？

感染HBV不一定全部都发展为乙肝患者，有一部无症状的乙肝病毒携带者；乙肝肝炎分为急性乙型肝炎和慢性乙型肝炎（图2）。乙肝患者临床上以食欲减退、恶心、上腹部不适、肝区痛、乏力为主要表现。部分患者可有黄疸发热和肝大伴有肝功能损害。有些患者可慢性化，甚至发展成肝硬化，少数可发展为肝癌。

图2. 乙肝类型、症状、发展趋势

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乙型肝炎病毒HBV进入宿主细胞过程

HBV是一种DNA病毒，属于Hepadnaviridae家族。HBV感染过程如下（图3）¹：

①HBV通过附着在牛磺胆酸钠共转运多肽（NTCP）受体上进入肝细胞²；

②脱衣后，病毒衣壳中的松弛的环状DNA（rcDNA）进入肝细胞核，第二链HBV DNA完成，形成共价闭合环状DNA（cccDNA）；

③HBx蛋白调节转录；

④cccDNA作为前基因组RNA（pregenomic RNA，pgRNA）和mRNA转录的模板；

⑤HBV mRNA被翻译成病毒蛋白³；

⑥pgRNA、核心蛋白和聚合酶蛋白被包装成衣壳；

⑦pgRNA被逆转录成HBV DNA；

⑧带有rcDNA的衣壳作为病毒粒子可以被表面蛋白包裹用于分泌；

⑨循环回细胞核以补充cccDNA库；

⑩HBV还分泌过量的亚病毒颗粒，这些颗粒含有HBs蛋白，但不含HBV DNA；

⑪少数pgRNA被逆转录成dslDNA，可以整合到宿主DNA中。整合的HBV DNA不具有复制能力，但可以翻译成S蛋白并作为SVP分泌^4,5。

图3. HBV进入宿主细胞的过程

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乙肝的确诊

乙肝的诊断根据症状、体征、实验室检查、病理学及影像学检查等进行初步诊断，确诊须依据血清HBV标志和HBV DNA检测结果作出诊断。具体包括以下3种测试：

4.1乙肝两对半

想要知道自己是否感染了乙肝，首先需要做乙肝五项检查，其中包括乙肝表面抗原（ HBsAg）、乙肝表面抗体（HBsAb）、乙型肝炎e抗原（HBeAg）、乙型肝炎e抗体 (HBeAb)，乙肝核心抗体（HbcAb）五项，具体含义如下： ①HBsAg阳性表示体内感染了乙肝病毒，HBsAg是乙肝病毒的外壳物质，是HBV病毒的组成部分。②HBsAb阳性说明人体已经对HBV发生特异性免疫，有了乙肝病毒的抗体。也可能是接种乙肝疫苗引起。 ③HBeAg是辨识体内HBV是否具有传染性的重要指标。e抗原是病毒复制时产生的，提示病毒在进行增殖。该项阳性说明乙肝病情较重，必须抗病毒治疗。 ④HBeAb是人体阻止病毒复制的标志。该项阳性说明人体已针对HBV复制活动发起反击，病毒复制减少，传染性减弱，是病情好转的迹象。 ⑤HBcAb分IgM和lgG两种：抗Hbc-IgM阳性提示病毒活动，有传染性；抗Hbc-IgG阳性提示为以往感染，无传染性，不需抗病毒治疗。乙肝两对半（乙肝五项检查）结果的具体分析如表1，不同的结果有不同的治疗方法。 表1. 乙肝两对半检查结果含义

4.2基本肝功能检查、B超检查

通过定期检查B超，可了解肝脏大小形态、回声情况、门脉内径、脾脏厚度和有无腹水，可以判定病情是否向肝硬化方向转变，或有无占位病变发生。

4.3HBV－DNA检查

HBV-DNA检测也叫做乙型肝炎DNA定量检查，接受该项检测的目的是了解乙肝病毒复制的状态及传染性的强弱，HBV－DNA阳性，则提示病毒数量多，传染性强，反之则代表病毒数量少，传染性相对较弱。检查结果可以帮助医生选择出更适合患者的药物。

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急性和慢性乙肝病毒

感染期间的血清学变化

HBV的潜伏期为1-6个月。急性感染的临床表现不一，大约70%感染者无症状，约30%感染者有症状，表现为非特异性症状，例如疲乏、厌食、恶心、右上腹不适和黄疸以及和0.1–1% 的免疫功能正常的成年人表现出暴发性肝炎（脑病和凝血病）。

HBsAg和IgM抗HBc血清学检测对于诊断急性HBV感染至关重要，因为临床症状和肝酶升高无法区分乙型肝炎与其他类型的急性肝炎¹。

在早期阶段，患者的HBsAg，IgM抗HBc和HBeAg呈阳性，HBV DNA水平高。在恢复过程中，HBsAg变得检测不到，患者血清转化为抗HBs，但可能有 1-6 个月的时间段，其中既没有 HBsAg也没有检测到抗HBs，诊断依赖于IgM抗HBc。康复后，患者仍保持抗HBs和IgG抗HBc阳性，HBV DNA在循环中检测不到但可在肝脏中持续存在。

慢性HBV感染定义为持续性检测HBsAg超过6个月，以及IgG抗 HBc性。在早期阶段，HBeAg和高HBV DNA水平被检测到，尽管抗HBe和可变HBV DNA水平存在于后期阶段。

已有同时检测抗-HBs 的报道在不到 10% 的 HBsAg 阳性患者中， 应与其他 HBsAg 阳性患者进行类似的治疗。有些人已经分离出 IgG 抗 HBc;大多数患者为慢性HBV感染伴自发性HBsAg丢失（隐匿性HBV）或恢复性急性HBV感染伴自发性抗HBs丢失，特别是在流行地区和高危人群（如HIV或HCV合并感染者）。少数人可能患有假阳性抗HBc或处于急性HBV感染阶段，当IgM抗HBc将是阳性时¹。

图4. 急性和慢性乙肝病毒感染期间的血清学特征

慢性乙型肝炎感染的自然过程是动态的，反映了宿主免疫控制和病毒复制之间的平衡。临床病程基于HBsAg和HBeAg状态，HBV DNA和ALT水平的可分为五类阶段；然而，并非所有患者都会经历所有阶段，有些患者会从晚期恢复到早期阶段（图 4）。最近的研究表明，HBsAg、HBcrAg 和 HBV RNA在这些阶段浓度也有所不同，但它们提供的最小区分这些阶段的增量价值。

在围产期获得性感染患者中，从免疫耐受到免疫活性或HBeAg阳性CHB期通常年龄在20岁至40岁之间。免疫活性，HBeAg阳性CHB具有高HBV DNA（5-7 log11 IU/mL）和HBsAg（>3 log11 IU/mL）水平和ALT升高。

HBeAg血清转换后，大多数患者进入非活动性携带者或HBeAg阴性慢性感染阶段，当它们为HBeAg阴性，抗HBe阳性，ALT持续正常，通常低HBV DNA（<2000 IU / mL）和HBsAg（<1000 IU / mL）水平。清除HBsAg的患者进入慢性乙型肝炎的最后阶段（已解决或隐匿性 HBV 感染），HBsAg 阴性和 IgG 抗 HBc 阳性，伴或不伴抗 HBs。HBsAg清除率患者与HBsAg阳性和检测不到的HBV DNA的患者相比临床结果有所改善。

然而，肝细胞癌仍可发生在清除HBsAg患者中，当肝硬化发展或50岁以上。对未经治疗的患者的研究估计，约 25%的CHB男性和8%的CHB女性将死于HBV相关肝硬化或肝细胞癌¹。

图5. 慢性乙型肝炎病毒感染的阶段

06

乙肝传播途径

乙型肝炎不是遗传性疾病，乙型肝炎是由病毒引起的，下面列出的是乙型肝炎传给他人最常见的方式：

①通过与血液，精液和阴道分泌物接触来传播乙型肝炎病毒；

②在怀孕或分娩期间由受感染的母亲传染给新生婴儿；

③ 无保护的性接触，注射吸毒者共用针头，重新使用受污染的针头和注射器；

④ 共享剃刀刀片或牙刷也可以传播乙型肝炎；

⑤街头医生、牙医或理发师可能使用的未经消毒的医疗设备或针头；

⑥不通过水，食物，拥抱，亲吻和偶然接触传播，如在学校或工作场所。

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乙型肝炎疫苗计划表

婴儿普遍免疫接种，包括出生剂量疫苗接种是预防慢性HBV感染的最有效手段。美国和欧盟最近批准了两种具有改善免疫原性的疫苗，预计可用性将扩大。

乙型肝炎疫苗可在医生的办公室和当地卫生部门或诊所提供。尽管针对年龄 11 岁到 15 岁的青少年有一种加速型双剂量系列，通常需要三剂来完成乙型肝炎疫苗系列，但是有一种新型2剂疫苗于 2017 年获得FDA批准用于成年人。重要的是，受感染的母亲所生的婴儿必须在产房或生命最初 12 小时内接受首剂乙型肝炎疫苗接种。在儿童时期接种乙肝疫苗效果是非常好的，而在成年之后注射也是有效果的。

第 1 次注射——在任何特定时间，但新生儿应在产房接受这一剂

第 2 次注射——在首次注射后至少 1 个月（或 28 天）

第 3 次注射——首次注射后 6 个月（或者第 2 次注射后至少 2 个月）

第 1 次和第 3 次注射必须相隔至少 16 周。可以通过进行简单验血检查 “乙型肝炎抗体滴度” (HBsAb)来确定疫苗接种是否成功。

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乙肝治疗药物

乙肝分为急性和慢性，具体治疗方案如下：

8.1急性乙肝：需卧床休息，对症处理如应用保肝药物；

8.2慢性乙肝：其治疗为长期任务，目前国际上并无药物可将病毒彻底杀灭，仅可控制病毒，且主要为保肝治疗或抗病毒治疗。

HBV抗病毒治疗的原理：进入抑制剂，转录调节，衣壳组装调节剂，翻译抑制剂，逆转录中的核苷（酸）类似物，分泌抑制剂。

目前的抗病毒治疗方法有替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺和恩替卡韦等核苷类似物，除此之外，目前临床上还有很多在研的抗乙肝病毒的药物，具体见表2-6。

表2. 进入抑制剂：干扰HBV进入肝细胞

表3. siRNAs：干扰和破坏病毒RNA

表4. 衣壳抑制剂

表5. HBsAg抑制剂：干扰HBsAg的产生

表6. 反义RNA：与病毒mRNA结合以防止病毒蛋白的形成

除此之外，还有通过激活或替代内源性免疫来恢复和补充耗竭、稀少或功能障碍的HBV特异性T细胞和B细胞反应的免疫调节治疗方法等⁶。 乙肝是一种非常常见的传染病，最好的阻断方式就是出生之后接种乙肝疫苗，成人接种乙肝疫苗也是有效的。乙肝分为急性和慢性乙肝，急性乙肝无需特别的治疗手段，经常可以自愈，慢性乙肝目前无药物可以治愈，只能延缓病情发展，目前很多药企也在开发新的治疗方法如 siRNA或反义RNA等，希望通过新的方法彻底治愈乙肝。

References

1.Li W, Urban S. Entry of hepatitis B and hepatitis D virus into hepatocytes: basic insights and clinical implications. J Hepatol 2016; 64 (suppl): S32–40.

2.Martinez MG, Boyd A, Combe E, Testoni B, Zoulim F. Covalently closed circular DNA: the ultimate therapeutic target for curing HBV infections. J Hepatol 2021; 75: 706–17.

3.Wooddell CI, Yuen MF, Chan HL, et al. RNAi-based treatment of chronically infected patients and chimpanzees reveals that integrated hepatitis B virus DNA is a source of HBsAg. Sci Transl Med 2017; 9: eaan0241.

4.Bousali M, Papatheodoridis G, Paraskevis D, Karamitros T. Hepatitis B virus DNA integration, chronic infections and hepatocellular carcinoma. Microorganisms 2021; 9: 1787

5.Geoffrey Dusheiko, M.D., Kosh Agarwal, M.D., and Mala K. Maini, M.D., Ph.D.

New Approaches to Chronic Hepatitis B, N Engl J Med 2023;388:55-69.

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